Потенциальная генная терапия SRP-9003 привела к устойчивой продукции бета-саркогликана в мышечных волокнах и двигательным улучшениям у детей с ПКМД R4 (ПКМД2Е) спустя два года. Согласно ранним данным фазы испытаний 1/2.
Бета-саркогликан это протеин, отсутствующий у людей с ПКМД R4.
“Мы впервые получили возможность изучить данные экспрессии гена при лечении мышечной дистрофии в долгосрочной перспективе”, — Louise Rodino-Klapac, исполнительный вице-президент Sarepta Therapeutics, разработчика терапии, сообщил в пресс релизе.
«Значимые и устойчивые уровни экспрессии белка бета-саркогликана и не снижающиеся показатели физической силы в течение двух лет лучшим образом поддерживают дальнейшее развитие этого экспериментального лечения,» сказал Rodino-Klapac.
Данные были представлены на конференции MDA 2021 в презентации посвященной данной терапии.
О ПКМД R4
ПКМД R4 вызвана мутациями (вариантами) в гене SGCB, который содержит инструкции для [выработки] белка “бета-саркогликан”. Этот белок находится в мембране мышечных клеток. Являясь частью более крупного протеинового комплекса, он помогает стабилизировать белки дистрофина. В результате, укрепляя и защищая мышечные волокна.
О работе SRP-9003
В терапии SRP -9003 применяется модифицированный и безвредный адено-ассоциированный вирус. Этот вирус доставляет здоровую копию гена SGCB к мышечным клеткам.
Фаза испытаний 1/2 SRP-9003
Терапия оценивается фазой испытаний 1/2 (NCT03652259), в которой участвуют шестеро детей с ПКМД R4, от 4 до 13 лет. Приглашенные пациенты являются носителями двух мутировавших копий гена SGCB, от каждого родителя, и не имеют антител к аденовирусу, используемому в SRP-9003.
Трое детей в первой группе получали SRP 9003 в малой дозировке, путем прямой внутривенной инфузии (1.85e13 векторного генома на килограмм (вг/кг)). Тогда как, трое детей во второй группе принимали более высокую дозировку 7.41e013 вг/кг.
Пациенты, получавшие низкую дозировку (далее — группа 1), также принимали преднизолон за день и спустя 30 дней после инфузии. Затем, его [преднизолона] дозировка была снижена. Группа с высокими дозировками (далее — группа 2) получала преднизолон таким же курсом в течение 60 дней до постепенного снижения его дозировки.
Основные цели (первичные критерии оценки) испытания — это безопасность и переносимость. Второстепенная цель испытания включает экспрессию (выработку) бета-саркогликана. Его уровень оценивается посредством взятия образцов биоптата (фрагмента мышцы) на шестидесятый день и спустя два года после лечения. Кроме того, исследователи применили шкалу оценки North Star (NSAD) для оценки физической силы (функциональные тесты). Итак, 54 пункта шкалы NSAD оценивают двигательные способности. При этом, “тесты на время” устанавливают количество затраченного времени на подъемы (вставание), взбирание на четыре ступеньки, прохождение от 10 до 100 метров.
Экспрессия SGCB
Новые данные биопсии взятые на шестидесятый день в группе 1 показали, что уровень бета-саркогликана составлял 36% от нормы, который увеличился до 54% за два года. Кроме того, альтернативный тест показал, что 51% мышечных волокон были положительными на бета-саркогликан через 60 дней и сохранялись на уровне 48% в течение двух лет. Проще говоря, речь идет о наличии белка бета-саркогликан в мышечных волокнах.
В группе 2, как сообщалось ранее, образцы биоптата взятые на 60 день показали, что средний уровень бета-саркогликана составлял 62% от нормы и 72% по другим измерениям. Эти данные показали ответ организма на дозировку препарата у группы 1 и группы 2. Однако у 1 группы экспрессия гена была более устойчивой в течение двух лет, что является довольно хорошим показателем”, сказал Rodino-Klapac.
Во второй группе, спустя 60 дней, SRP — 9003 также увеличил производство саркогликанового протеинового комплекса. Это гамма- и дельта-саркогликаны, количество которых меньше или отсутствует, в связи с потерей бета-саркогликана.
Это говорит о том, что “SRP — 9003 работает над восстановлением дистрофин-ассоциированного протеинового комплекса (ДАПК). Проще говоря, ДАПК обеспечивает биологическую поддержку устойчивым функциональным результатам замеченным в обеих группах,” Rodino-Klapac.
Функциональные улучшения
В группе 1, средние показатели по NSAD увеличились на 3,0 п. за 6 месяцев и на 5,7 за год. Эти результаты поддерживались в течение 2 лет. Вторая группа показала увеличение показателей по NSAD на 3,7 пунктов спустя 6 месяцев. А спустя год на 4 пункта. Тем не менее, окончательные результаты второй группы пока еще не доступны.
В итоге, у всех пациентов среднее уменьшение временных затрат по функциональным тестам показало улучшение:
- для группы 1 через шесть месяцев, один и два года;
- у группы 2 через шесть месяцев и один год.
Была произведена оценка состояния здоровья детей, лечившихся SRP-9003. По ее результатам установлено, что показатели по NSAD увеличились на 4,6 пунктов за два года. У группы естественного течения заболевания эти показатели снизились на 4, 6 пункта за тот же период. В результате, клинически значимая разница между двумя группами составляет 9,2 балла.
У группы 1 согласно результатам по креатинкиназе мышечные повреждения снизились на 77 % за 2 года. Однако у группы 2 уровень мышечных повреждений снизился на 74% за один год.
Побочные эффекты и состояние здоровья участников
Согласно отчету безопасности приема препарата, у двоих участников (группа 1) были проверены энзимы печени. А именно, в течение или после фазы снижения дозировки преднизолона. В результате, оба случая были разрешены после дальнейшего лечения стероидами. Тем не менее, один случай был отмечен серьезным побочным эффектом. Один ребенок испытывал легкую тошноту в течение одного дня.
В результате, у группы 2, большинство побочных эффектов варьировались от мягких до умеренных. Они включали тошноту и боли в конечностях. Один ребенок был обезвожен из-за трехдневной тошноты и рвоты после инфузии. Тогда как, другой участник получил легкие повреждения печени по маркеру GGT (Гамма-глутамилтрансфераза).
Вместе с тем, в обеих группах не сообщалось о прекращении приема из-за побочных эффектов. Более того, не наблюдались отклонения в лабораторных тестах. А именно, снижение количества тромбоцитов или активация иммунной системы. К сожалению, один ребенок неожиданно умер из-за несчастного случая на отдыхе, не связанного с терапией.
Перспективы
В результате, “этот промежуточный анализ подтверждает благоприятный профиль безопасности систематического введения SRP-9003,” заключили ученые. Кроме того, наблюдаемый стойкий лечебный эффект является подтверждением концепции лечения. А также, подкрепляет дальнейшую клиническую оценку генной терапии SRP-9003 пациентов с ПКМД R4. По мнению Rodino-Klapac, «Имеющиеся данные подтверждают, что лечение SRP-9003 дает надежду пациентам с ПКМД R4.”
Источник: Musculardystrophynews.com