Дисферлинопатия

Миопатия в простом переводе обозначает «болезнь мышц». Миопатия Миоши (ММ) – это форма мышечной дистрофии, впервые описанная в медицинской литературе японским исследователем Миоши в 1967 году. Несмотря на то, что ММ была впервые описана в Японии, такой вид миопатии может быть диагностирован по всему миру вне зависимости от национальности. Миопатия Миоши появляется из-за мутаций в гене, который отвечает за выработку белка под названием дисферлин.

Миопатия Миоши относится к дистальным мышечным дистрофиям, т.е. при данной форме наиболее серьёзно повреждены мышцы икр, предплечий, кистей и ступней. Большинство форм мышечных дистрофий в основном влияют на проксимальные мышцы (мышцы бедёр, таза и плечей), именно поэтому для целей классификации те виды мышечных дистрофий, которые не соответствуют проксимальному виду мышечных нарушений, были объединены в отдельную группу.

Существует множество форм дистальных миопатий. Миопатия Миоши имеет свои особенности, отличающие её от других форм дистальных миопатий:

• рецессивный тип наследования. Это означает, что в большинстве случаев ни у кого из родственников больного нет миопатии Миоши;
• зачастую в первую очередь повреждаются икроножные мышцы (gastrocnemius; мышцы, с помощью которых можно стоять на носочках);
• первые симптомы обычно проявляются в возрасте от 15 до 30 лет. Бывает и исключения: в литературе были описаны генетически подтверждённые случаи ММ с проявлением первых симптомов в возрасте 73 лет;
• уровень креатинкиназы (мышечный фермент) в крови очень высокий. Количественные показатели могут достигать нескольких тысяч (нормальный уровень КК — 100 и меньше). Это типично для некоторых видов других мышечных дистрофий, но не для большинства дистальных форм;
• мышечные биопсии показывают симптомы мышечного заболевания, включающие дегенерацию/перерождение мышечных волокон, что часто свидетельствует о воспалении. В отличие от других видов дистальных миопатий, при которых в мышечном биоптате видны «вакуоли с ободком (окаймлённые)» («rimmed vacuoles»), при Миоши такого явления не наблюдается, однако зафиксировано несколько редких исключений, при которых вакуоли с ободком присутствуют, но обычно они не выделяются.

Существует три генетически идентифицируемых типа миопатии Миоши: MMD1, MMD2, MMD3.

• MMD1 возникает из-за мутаций в гене дисферлина (dysferlin).
• MMD3 возникает из-за мутации в гене Аноктамина 5 (Anoctamin 5).
• Ген, связанный с MMD2, пока ещё не идентифицирован, но известно, что MMD2 отличается от форм MMD1 и MMD3.

Эти типы миопатии Миоши неотличимы клинически и могут быть точно установлены только с помощью определения мутаций в конкретных генах.

Дисферлинопатия – это мышечная дистрофия, возникающая из-за мутаций в гене дисферлина. Симптомы дисферлинопатии (причины пока ещё не понятны) могут значительно отличаться среди пациентов.

Клинические проявления, наиболее часто ассоциируемые с дисферлинопатией, могут включать проявления поясно-конечностной мышечной дистрофии 2B, миопатии Миоши, дистальной миопатии с первичным поражением передней группы мышц голени (Distal Myopathy with Anterior Tibial Onset (DMAT)), проксимально-дистальной (proximodistal) слабости, псевдометаболической миопатии (Pseudometabolic myopathy) и гиперкреатинкиназемии (HyperCKemia). Следовательно, термин «дисферлинопатия» нельзя применять, пока не будет генетического подтверждения мутации в гене дисферлина.

ПКМД2B и миопатия Миоши (MMD1) (известные как дисферлинопатии) возникают из-за генетической мутации в гене, отвечающего за выработку белка дисферлин (dysferlin). Оба заболевания являются рецессивными, т.е. у пациентов с этими заболеваниями есть две дефектных копии гена дисферлина.

Существует много разных мутаций, из-за которых нарушается нормальное функционирование дисферлина, поэтому у пациентов обычно наблюдаются разные варианты мутаций в их копиях гена дисферлина.

У людей, у которых повреждена только одна копия гена дисферлина, нет никаких симптомов дисферлинопатии, потому что для предотвращения заболевания достаточно одной нормальной копии этого гена.

Мутация в гене дисферлина может возникнуть по следующим причинам:

• наследование дефектного гена от каждого из родителей (аутосомно-рецессивное наследование);
• спонтанная мутация.

На данный момент не установлено, почему дефекты в гене дисферлина приводят и к миопатии Миоши, и к ПКМД2B — заболеваниям, которые незначительно отличаются в своём клиническом проявлении. Обычно при прогрессировании пациенты начинают испытывать проявления обоих видов заболевания (например, слабость и в проксимальных, и в дистальных отделах конечностей). На поздних стадиях симптомы очень схожи для обоих видов клинических проявлений.

Дисферлин – это белок, за выработку которого отвечает ген дисферлина, мутация в котором или его отсутствие приводит и к поясно-конечностной мышечной дистрофии 2B, и к миопатии Миоши.

К моменту открытия дисферлина (середина 1998 года) у него не было схожих свойств с другими известными на тот момент белками человека, но он был очень схож с белком круглых червей C. elegans. Белок червей C. elegans необходим им для репродукции, и поэтому был назван «fer-1» (от английского «fertile» — фертильный). При этом отсутствие дисферлина у человека не вызывает проблем с репродуктивной системой.

Название человеческого белка «дисферлин» образовано из двух открытий: открытие его роли в мышечной дистрофии и его схожести с геном червей C. elegance — fer-1.

С момента открытия дисферлина было описано пять других тесно связанных с ним белков человека.

На данный момент не так много найдено ответов на этот вопрос. Исследования показывают, что по всей вероятности дисферлин участвует в восстановлении мембраны мышечных волокон. Мышечные волокна постоянно растягиваются и сокращаются, из-за чего появляются небольшие надрывы в наружных мембранах, которые нужно восстанавливать.

Мышца является регенерирующейся тканью, мышечные клетки в течение всей жизни соединяются друг с другом для образования волокон. Оба этих процесса требуют перестройки клеточной мембраны.

Точно не известно, каким образом дисферлин участвует в этих процессах, или какой процесс больше всего нарушается при нехватке дисферлина.

Также есть свидетельства о дополнительных функциях дисферлина в мышце.

Развитие понимания биологической роли дисферлина и проблем, возникающих из-за его отсутствия, – это первоочередная задача в текущих исследованиях ПКМД2B и миопатии Миоши.

Существует заболевание, называемое «дистальная миопатия с первичным поражением передней группы мышц голени» (Distal Myopathy with Anterior Tibial Onset (DMAT)) или «дистальная миопатия передней группы мышц голени» (Distal Anterior Compartment Myopathy (DACM)), которое возникает из-за мутаций в гене дисферлина и очень схоже с миопатией Миоши, за исключением того, что первыми мышцами повреждаются мышцы голени, расположенные спереди ноги, а не сзади.

Также есть несколько пациентов с мутациями в гене дисферлина, у которых симптомы не схожи точно с клиническими проявлениями миопатии Миоши, ПКМД2B или DACM или у которых единственным симптомом является повышенный уровень креатинкиназы (гиперкреатинкиназемия).

Дисферлинопатия – это общий термин для всех видов мышечных дистрофий, вызванных мутациями в гене дисферлина.