Мы продолжаем рассказывать о клинических исследованиях мышечной дистрофии Беккера (МДБ). Какое развитие получили животные модели МДБ на сегодня вы узнаете в нашей подборке материалов.
Нехватка животных моделей, вероятно, затрудняет внедрение инновационных терапевтических стратегий [для дистрофинопатий]. Действительно, среди сотен проводимых клинических испытаний мышечных дистрофий, лишь несколько из них направлены конкретно на МДБ. Чтобы облегчить разработку новых подходов к лечению этого заболевания, необходимо более точное описание механизмов течения МДБ. Понимание клинического течения МДБ становится еще более важным в эру генной терапии с пропуском экзонов как при МДБ, так и МДД. Направленный на восстановление рамки считывания транскрипта сплайсинг экзонов, превращает пациентов с МДД в пациентов с МДБ. Поскольку восстановление рамки считывания может привести к потере специфических доменов [гена] дистрофина, выбор сплайсинга в идеале должен основываться на данных животных моделей для получения оптимального соотношения пользы и риска.
Прогрессирующая кардиомиопатия в сочетании с дезорганизацией межпозвоночных дисков на животной модели крысиной модели дистрофии Беккера
Чтобы ускорить поиск инновационных методов лечения мышечной дистрофии Беккера, коллектив ученых под руководством Laurent
Tiret и Frederic Relaix разработали животную модель [крыса] с мышечной дистрофией Беккера [МДБ], удалив 45-47 экзоны гена DMD. В данной научной статье говорится о функциональной и гистопатологической оценке [модельного животного с МДБ] в течение первого года жизни по сравнению с крысами с МДД и контрольными сородичами. Крысы BMD демонстрируют умеренное повреждение локомоторных и диафрагмальных мышц, но страдают от прогрессирующей кардиомиопатии. Одноядерный РНК-спектроскопический анализ образцов сердца выявил общие транскриптомные аномалии у крыс с МДБ и МДД и выделил изменение генаTMEM65 и коннексина-43 в межпозвоночных дисках, а также электрокардиографические аномалии. Исследование документирует естественную историю заболевания трансляционной [биотехнологической] доклинической модели МДБ и сообщает о клеточном механизме сердечной дисфункции при МДБ и МДД, открывая возможности для дальнейшего изучения организационной роли дистрофина в межклеточном взаимодействии.
Создание и характеристика новой мышиной модели мышечной дистрофии Беккера с делецией экзонов 52-55
Коллектив ученых во главе с Lucie O. M. Perillat использовал CRISPR-Cas9 для создания новой мышиной модели DMD del52-55, удалив экзоны 52-55, что привело к внутрирамочной делеции, подобной МДБ. Чтобы определить долгосрочные последствия такой делеции, они изучали этих мышей в течение 52 недель, проводя гистологический и эхокардиографический анализы и оценивая двигательные функции. Результаты свидетельствуют о том, что усеченного дистрофина достаточно для поддержания целости строения и функций мышц и сердца у молодых мышей. Однако усеченный белок [дистрофин] оказывается недостаточным для поддержания нормального мышечного гомеостаза и защиты от повреждений, вызванных физической нагрузкой, в течение 52 недель. Для дальнейшего изучения последствий делеции экзона 52-55 ученые провели РНК-секвенирование до и после тренировки [физической нагрузки животной модели] и выявили несколько дифференциально экспрессируемых путей, которые отражают аномальный фенотип мышц, наблюдаемый на 52 неделе в модели МДБ.
Данные материалы свидетельствуют о большой роли животных моделей с МДБ в разработке терапии для мышечной дистрофии Дюшенна в том числе. Несмотря на то, что МДБ зачастую считается более мягкой формой дистрофинопатии, по сравнению с МДД, указанные научные статьи демонстрируют не менее тяжелые нарушения строения и функции дистрофина при МДБ наравне с МДД, а также менее предсказуемый исход заболевания.
Подборку статей и адаптацию выполнили: Бережная Е.Н. и Бережной Д.С.
Изображения предоставлены freepik