PGN-EDODM1 — это препарат- кандидат для лечения Миотонической дистрофии первого типа (МД1). Он показал должный уровень безопасности на доклинической стадии испытаний по заявлениям компании-разработчика терапии PepGen. Имеются в виду те испытания, которые проводились на нечеловекоподобных приматах.
Ожидается, что эта работа поддержит проведение клинического испытания с однократным повышением дозировки препарата, предположительно в июне 2023 года, согласно пресс-релизу компании. Испытание оценит безопасность, переносимость и воздействие терапии на пациентов.
«Мы воодушевлены результатами испытаний. И особенно удивлены возможностью PGN-EDODM1 воздействовать на корень возникновения этой прогрессирующей болезни», — говорит Джеймс МакАртур, доктор медицинских наук, президент и гендиреткор PepGen.
«На данный момент для людей с МД1 отсутствует терапия, которая бы меняла течение болезни. В этой связи мы очень ждем развития PGN-EDODM1 для этой группы пациентов», — добавил он.
Механизм действия PGN-EDODM1
PGN-EDODM1 исправляет дефекты сплайсинга при МД1.
Напомним, что МД1 характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и неспособностью мышц расслабиться (миотония). Болезнь возникает из-за патологических повторов трех нуклеотидов – строительных блоков ДНК – более известных, как аденин, тимин, гуанин и цитозин (АТГЦ), в гене DMPK. Это приводит к образованию слишком длинных молекул матричной или информационной РНК. Они в свою очередь формируют токсичные «комки». Матричная РНК является промежуточной молекулой, происходящей от ДНК, которая «дает инструкцию» по выработке белка. В матричной РНК взаимодействуют следующие нуклеотиды (азотистые основания): цитозин, урацил, гуанин (ЦУГ).
Такие длинные мРНК приводят к нарушениям в сплайсинге — ключевом этапе обработки РНК для создания белка.
PGN-EDODM1 работает с использованием платформы Усовершенствованной доставки олигонуклеотидов от PepGen. Она связывается с повторами нуклеотидов ЦУГ, исправляя дефекты сплайсинга, лежащие в основе МД1.
О ранних доклинических испытаниях PGN-EDODM1
В предыдущих доклинических испытаниях МД1 на мышиных моделях PGN-EDODM1 показал признаки эффективности. Согласно данным одного исследования единоразовое введение PGN-EDODM1 в малой дозировке поспособствовало исправлению дефектов сплайсинга и предотвращению миотонии.
МакАртур также заявил о следующем: «Ранее мы уже показали, что PGN-EDODM1 может достигнуть более чем 60-процентной коррекции явлений нарушенного сплайсинга на мышиной модели с МД1, В результате этого препарат способен полностью предотвращать симптомы миотонии. Коррекция неправильного сплайсинга имела продолжительный эффект, даже спустя 24 недели после приема однократной дозировки.»
Основываясь на первичных результатах, свидетельствующих об эффективности PGN-EDODM1, PepGen на данный момент завершили испытания по профилю безопасности терапии.
Были выполнены лабораторные тесты с использованием прекурсоров (миобластов). Их взяли у пациентов с МД1 с 2 600 (двумя тысячами шестьюстами) повторов. Клетки были развиты в мышечные структуры (миотрубки), которые затем подверглись лечению PGN-EDODM1 в разных концентрациях.
Ученые также сравнили воздействие трех дозировок PGN-EDODM1- 10, 30, или 60 мг/кг – подлежащих приему нечеловекоподобными приматами.
В клетках приматов и пациентов средние уровни гена DMPK в матричной РНК остались неизменными, по сравнению с контрольными показателями. Лечение также позволило снизить уровни токсичных сгустков мРНК и скорректировать дефекты сплайсинга.
Согласно PepGen, результаты показали, что PGN-EDODM1 не снижает [количество] DMPK мРНК. На мышиной модели МД1, разовая доза PGN-EDODM1 не влияла на уровни других мРНК, имеющих боле чем десять ЦУГ повторов, подтверждая отсутствие нецелевых эффектов.
Мы считаем, что PGN-EDODM1 предлагает целенаправленный подход в лечении МД 1. При этом риски возникновения нежелательных эффектов отсутствуют», — дополнил МакАртур.
PGN-EDODM1 хорошо переносим у нечеловекоподобных приматов вплоть до высоких дозировок в 90 мг/кг по данным токсикологических исследований. Побочные явления в отношении почечной, печеночной и сердечно-сосудистой функции отсутствовали.
«Мы обнаружили, что терапевтическое средство хорошо переносится в точных исследованиях по стандарту GLP [надлежащая лабораторная практика], проведенных на грызунах и NHP [нечеловеческих приматах] в дозировках, которые мы считаем клинически значимыми», — сказал МакАртур.
Использование EDO-платформы для других форм нервно-мышечных заболеваний
«Пепгеновская» EDO-платформа поспособствовала созданию терапии для лечения Мышечной дистрофии Дюшенна. Она называется PGN-EDO51. Разрабатываемое лечение недавно прошло проверку на здоровых добровольцах в первой фазе испытания.
Результаты испытания показали, что терапия отвечает его главным целям. При этом PGN-EDO51 хорошо переносим в фармокологически необходимых или значимых дозировках. Мышечная биопсия так же показала признаки эффективности.
Есть результаты нашей первой фазы клинического испытания PGN-EDO51 с участием здоровых добровольцев. Они свидетельствуют, что наша EDO-технология имеет потенциал для доставки терапевтически значимых уровней олигонуклеотида PGN-EDODM1 в мышцы человека», — сказал МакАртур.
Источник: Musculardystrophynews
Перевод и адаптацию выполнил Бережной Дмитрий