Разрабатываемая терапия AOC — 1001 уменьшает уровни токсичной молекулы РНК, которая вызывает Миотоническую дистрофию 1 типа на клеточном уровне и на животной модели.
Avidity Biosciences планирует начать клинические испытания данной терапии в конце этого года.
Результаты опубликованы в презентации “Оптимизация AOC-1001, конъюгата антитело-олигонуклеотид, направленного на основную причину миотонической дистрофии 1 типа” (страница 26) в рамках Ежегодного собрания Американской академии неврологии.
О миотонической дистрофии первого типа
МД1 возникает из-за мутаций в гене DMPK. Как и большинство генов, DMPK это по сути набор инструкций, закодированных в ДНК клетки. В этих инструкциях сказано как клетке производить белок. То есть, когда ген прочитан, код из ДНК копируется в молекулу РНК. Ее называют матричная РНК, сокращенно мРНК. Впоследствии МРНК транспортируется в аппарат клетки, который производит белок. Это необходимо для воспроизводства белка.
При МД1 мутации в DMPK вызывают возникновение патологически длинной мРНК молекулы. Эта сверхдлинная мРНК токсична для клеток (далее — токсичная мРНК). Она формирует в [клетках] аномальные скопления с другими клеточными компонентами.
Теоретически, уменьшение уровней токсичной мРНК может рассматриваться в качестве терапевтической стратегии для МД1. К счастью, для ее реализации существует один эффективный подход. Его суть заключается в использовании малой интерферирующей РНК (далее — миРНК) — особого вида молекулы РНК. Эта молекула способна связываться с мРНК путем использования определенной генетической последовательности. Это подобно связке ключей, которая подходит к определенному замку.
Как работает AOC-1001?
“Использование миРНК может быть направлено на снижение активности токсичной мРНК. То есть, происходит воздействие на основополагающую причину МД1” — рассказала Barbora Malecova, кандидат наук, помощник директора в Avidity.
Для того чтобы оказать необходимый эффект, миРНК должна проникнуть внутрь клетки. В основном, молекулы миРНК в одиночку не могут добраться до живых клеток, потому их клиническое применение ограничено. AOC-1001 — это инновационный препарат, который решает эту проблему путем присоединения миРНК к антителу. В свою очередь миРНК нацелена на токсичную мРНК.
Проще говоря, антитело связывается с рецептором белка на поверхности клетки. Данный процесс называется рецептор-опосредованный эндоцитоз. Вследствие этого процесса миРНК проникает в клетку, чтобы воздействовать на целевую мРНК, которая токсична.
Avidity разрабатывает AOC-1001 для лечения МД1. Эта терапия позволит сделать доставку миРНК в мышечные ткани и сердце более эффективной”, сказала Malecova.
Первые результаты испытаний AOC — 1001
Для того чтобы оценить уровень эффективности препарата у пациентов с МД1 взяли образцы миобластов. Миобласты — это прекурсоры скелетных мышечных клеток. Лечение при помощи AOC-1001 значительно снизило уровни токсичной мРНК — на 60% в ядре и на 80% в цитоплазме (содержимое клетки, кроме ядра). В итоге, аномальная активность скоплений, вызванных упомянутой токсичной мРНК, существенно снизилась.
Эти данные указывают на “способность миРНК направленно воздействовать на причину МД1 на молекулярном уровне” — поясняет Malecova.
В результате у нечеловекоподобных приматов лечение разовой инфузией AOC-1001 значительно снизило уровни токсичной мРНК в мышцах. К примеру, применение разрабатываемого препарата в дозировке 2 мг/кг уменьшило уровни токсичной мРНК на 75%. К тому же это снижение поддерживалось по крайне мере 12 недель. И кроме того, изменения были обнаружены в сердце и других тканях спустя четыре недели после приема препарата в дозировке 6 мг/кг.
О дальнейших клинических испытаниях AOC-1001
Полученные результаты демонстрируют “выраженную и продолжительную активность AOC-1001 in vivo (на животной модели) в мышцах нечеловекоподобных приматов” — заключила Malecova.
По словам Malecova, Avidity планирует запустить клинические испытания разрабатываемой терапии во второй половине этого года.
Источник: musculardystrophynews.com