Exondys 51 — первое одобренное лечение, направленное на основополагающую причину Мышечной дистрофии Дюшенна, утверждено FDA 19 сентября 16 года.
Exondys 51, препарат пропуска экзонов, который получил от ФДА сертификацию быстрого отслеживания, приоритетное рассмотрение, а также сертификацию в качестве препарата для орфанных (редких) заболеваний и был также одобрен к использованию. Он оказывает лечебное воздействие на пациентов с МДД и подтвержденной мутацией в гене дистрофина, поддающейся лечению путем пропуска экзона 51, что составляет примерно 13 процентов популяции пациентов с МДД.
Первопричиной МДД является ошибка в гене дистрофина, важнейшего белка, вовлеченного в мышечную функцию.
Exondys 51 потенциально может уменьшить серьезную мышечную слабость и атрофию, вызванную этой мутацией.
Как работает Exondys 51?
Пропуск экзонов это подход в лечении специфических генных мутаций, который может восполнить дефицит белка дистрофина. Синтез дистрофина включает транскрипцию ДНК в РНК, и трансляцию РНК в дистрофин путем клеточного механизма. РНК состоит из экзонов и каждый экзон кодирует набор аминокислот. Аминокислоты являются строительными блоками (кирпичиками) протеинов. Некоторые генетические мутации при МДД включают и делецию экзонов. В некоторых из этих случаев, остающииеся экзоны оказываются вне рамок, прерывая правильный перевод/трансляцию генетического кода в белок.
Люди с такими мутациями, как правило производят мало дистрофина или дистрофин, который не функционален.
Пропуск экзонов подразумевает пропуск через один экзон в РНК чтобы перестроить оставшиеся экзоны, помещая или возвращая их в «рамку». Путем восстановления рамок считывания, клеточный механизм будет способен транслировать РНК в функциональную, но укороченную форму дистрофина.
Этот терапевтический подход предназначен для решения основной причины МДД, путем содействия синтезу укороченного или усеченного белка дистрофина, и может стабилизировать или замедлить прогрессию заболевания.
Клинические испытания Exondys 51
Данные клинических испытаний этеплирсена на небольшом количестве людей с МДД показали соответствующую безопасность и переносимость. Базовые исследования не были рассчитаны на оценку долгосрочной безопасности, а клинический эффект не был установлен.
Экзондис 51 оценивался тремя клиническими исследованиями с участием людей у которых имеются подтвержденные мутации в гене DMD (Дистрофин), поддающиеся пропуску 51 экзона.
В первом исследовании, 12 юношей-участников еженедельно, случайным образом получали инъекции Экзондиза 51 или плацебо общей сложностью в течение 24 недель. Основною целью (конечной точкой) были выработка дистрофина, а величина клинического результата (6 минутный тест ходьбы) также подлежала оценке. Какой-либо значительной разницы в изменениях результатов прогулочного (пешего) теста между группой получающей лечение Экзондисом 51 и плацебо выявлено не было.
Все участники первого испытания продолжили свое участие в открытом исследовании с еженедельным приемом Exondys 51 более 4 х лет по сравнению с контрольной группой. Исследование не смогло представить доказательство клинического эффекта Exondys 51 по сравнению с внешней контрольной группой. Ввиду недостатка информации по уровням дистрофина до начала первого исследования было невозможно оценить выработку дистрофина в ответ на Exondys 51 в первом исследовании.
В третьем открытом исследовании 13 участников получали лечение в течении 48 недель. В отношении участников была проведена мышечная биопсия, как до, так и после лечения. Средний рост (мышечный) составлял 0,1 процента по истечению 48 недель.
Самыми основными побочными реакциями были нарушение равновесия и тошнота.
Имели место также и сообщения об эритеме (сильное покраснение кожи), гиперимии кожи лица и повышении температуры в дни приема препарата.
Чтобы узнать больше о прошедших и текущих исследованиях, смотрите про Exondys 51 на сайте clinical trials.
Дальнейшие шаги по Exondys 51
Exondys 51 был одобрен ФДА по пути ускоренного утверждения, который позволяет экспериментальным методам лечения получить одобрение FDA, если таковые показывают перспективу значимого преимущества перед существующими видами лечения. В случае с Экзондисом от Сарепты, поскольку не было никаких предварительных утвержденных терапий для МДД, предварительные результаты по эффективности препарата в испытаниях, хоть и будучи незначительными, предлагают улучшенные в сравнении с обычными, возможности поддержания состояния здоровья при МДД.
Тем не менее каких-либо ясных клинически положительных эффектов по Exondys 51 установлено не было, так как продолжающееся ФДА утверждение для его сертификации (одобрения) может зависеть от проверки клинических эффектов в подтверждающих рандомизированных исследованиях, которые продлятся еще в течении следующих двух лет.
Требуемое исследование предназначено для оценки улучшения двигательной функции у людей с МДД с подтвержденной мутацией в гене дистрофина, подходящей для лечения пропуском экзона 51. Если по результатам испытания не удасться установить клинический эффект, ФДА может инициировать процедуру отклонения одобрения препарата.